作者段跃初黄艳红
在人类与癌症漫长而艰苦的斗争中，每一次科研突破都显得弥足珍贵，犹如照亮黑暗的曙光。近期，华东师范大学科研团队成功改造出一种减毒工程菌——“溶瘤细菌”，相关成果于17日发表在顶尖学术期刊《自然·癌症》上，为肿瘤精准治疗开辟了新道路。这一成果究竟有何意义？让我们深入探索。
癌症是威胁人类健康的重大杀手。传统治疗方法包括手术、化疗和放疗。手术对早期癌症治愈率较高，但中晚期癌症患者癌细胞扩散，手术难以完全清除病灶。化疗和放疗通过药物或射线杀死癌细胞，却会损伤正常细胞，带来脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等副作用，严重影响患者生活质量。因此，开发更有效、副作用小的治疗方法，成为全球科研人员的努力方向。
溶瘤细菌的出现，为癌症治疗带来了新希望。它是一种经过基因改造的减毒工程菌。正常情况下，细菌进入人体会被免疫系统识别清除，但科研人员通过特殊技术手段改造细菌，使其能逃避免疫系统攻击，还具备攻入实体肿瘤内部的特殊本领。实体肿瘤结构复杂，被一层致密基质包裹，免疫细胞难以突破，而溶瘤细菌却能利用自身特性穿透基质，深入肿瘤核心。
溶瘤细菌主要通过以下原理发挥治疗作用：在直接溶瘤作用方面，它能在肿瘤组织内特异性繁殖，随着数量增加裂解肿瘤细胞。比如，一些经过基因工程改造的溶瘤细菌可表达降解肿瘤细胞外基质的酶，使肿瘤细胞失去支撑结构而破裂死亡；部分溶瘤细菌还能分泌溶菌酶、穿孔素等细胞毒性物质，破坏肿瘤细胞膜完整性，导致细胞内容物外泄，杀死肿瘤细胞。
在免疫激活作用方面，溶瘤细菌在肿瘤内繁殖和裂解肿瘤细胞过程中，会释放肿瘤相关抗原，激活机体免疫系统，吸引树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞摄取和处理抗原，然后呈递给T细胞和B细胞，启动特异性免疫反应。同时，溶瘤细菌自身作为免疫佐剂，通过细胞壁成分如脂多糖激活免疫系统的模式识别受体，如Toll样受体，触发免疫信号通路，促进免疫细胞分泌肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子，增强抗肿瘤免疫效应。
在肿瘤血管破坏作用方面，溶瘤细菌可以分泌血管内皮生长因子抑制剂等血管活性物质，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养供应，抑制肿瘤生长和转移。它还能直接作用于肿瘤血管内皮细胞，导致细胞损伤，使肿瘤血管通透性增加，免疫细胞更易进入肿瘤组织，同时造成肿瘤组织局部缺血缺氧，进一步促进肿瘤细胞死亡。
目前研究出的溶瘤细菌种类多样。沙门氏菌是兼性厌氧菌，入侵能力强，能精准靶向肿瘤细胞，经基因编辑后可在乏氧环境下激活复制，在富氧环境中自动死亡，减少在正常器官的分布，如缮维特生物研发的第三代YB1（SAL001），已进入IND – Enabling阶段；大肠杆菌经工程化改造后可分泌细胞毒素特异性裂解肿瘤细胞膜，对正常组织影响极小；李斯特氏菌具有免疫激活能力，军事医学科学院研发的溶瘤李斯特菌疫苗在肝癌一期试验中显示出良好安全性；诺氏梭菌是厌氧菌，能在肿瘤低氧环境中生长繁殖并发挥溶瘤作用；卡介苗（BCG）结核菌是目前唯一获批的溶瘤细菌疗法，用于膀胱癌的膀胱灌注治疗。此外，双歧杆菌等也在研究中，如天津医科大学设计的pH敏感型双歧杆菌，可在肿瘤酸性微环境中触发抗癌蛋白表达 。
与其他肿瘤治疗方法相比，溶瘤细菌疗法优势明显。它靶向性强，能特异性识别并靶向肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤和传统治疗的副作用；具备多种抗癌机制，从直接溶瘤、免疫激活到破坏肿瘤血管等多方面发挥抗癌作用；可作为基因载体，携带治疗性基因进入肿瘤细胞，实现基因治疗与溶瘤治疗联合应用，增强治疗效果；通过基因工程技术可改造性强，能具备更好的靶向性、溶瘤能力和免疫激活能力，还能适应不同肿瘤类型和患者个体差异。
然而，溶瘤细菌疗法也存在不足。免疫原性问题导致人体免疫系统可能对改造后的溶瘤细菌产生免疫反应，影响细菌在体内的存活和作用时间，降低治疗效果；肿瘤异质性使得不同患者及同一肿瘤内部细胞存在差异，溶瘤细菌可能无法对所有肿瘤细胞产生同样有效的杀伤，导致治疗不彻底；联合治疗虽能提高疗效，但与化疗、放疗、免疫治疗等联合时，方案选择、剂量搭配、治疗顺序等需深入研究优化，增加了治疗复杂性和难度；生产方面，溶瘤细菌的生产需要严格生物安全措施和质量控制标准，生产过程复杂，成本较高，且不同批次质量可能存在差异，这些因素导致了溶瘤细菌疗法治疗成本通常较高。从研发所需的大量资金、时间、人力投入，到复杂生产工艺中对特殊培养基、生物反应器及先进纯化和制剂技术的依赖，再到大规模多阶段临床试验的高昂费用，以及市场产品供应有限下企业为收回成本和盈利的定价策略，都使得现阶段溶瘤细菌疗法价格不菲。
尽管溶瘤细菌疗法目前还处于研究和临床试验阶段，面临诸多挑战，但它为癌症治疗带来的变革潜力不可忽视。随着科研人员的不懈努力，溶瘤细菌有望在未来成为癌症治疗的常规手段，为无数患者带来生的希望。
